Edith Heard Chaire Épigénétique et mémoire cellulaire Collège de France Leçon inaugurale : Épigénétique et mémoire cellulaire Date : 13 décembre 2012 Résumé Au cours du siècle passé, des progrès considérables ont été réalisés, nous permettant de mieux comprendre les bases moléculaires de l'hérédité ainsi que les processus permettant à nos informations génétiques d'être stockées, lues et répliquées par l'ADN. Chez les organismes complexes, le défi consiste à comprendre comment l'ADN est enroulé dans le noyau, comment il est exprimé ou « lu » dans certaines cellules et pas dans d'autres, et à comprendre comment les gènes sont régulés pour produire une grande diversité de cellules. Pourquoi est-ce que des personnes ayant des génotypes identiques (par exemple des jumeaux, ou même, chez les abeilles, des ouvrières par opposition aux reines) présentent des différences au niveau de leur phénotype ? Comment une seule cellule, l'ovule fécondé, peut-elle donner des centaines de types de cellules différentes, avec chacune un rôle spécialisé durant le développement de l'organisme, et ce malgré le fait que l'information de l'ADN est identique dans chacune de ces cellules ? Comment des gènes peuvent-ils être exprimés dans certaines cellules alors qu'ils ne le sont pas dans d'autres ? Comment est-il possible qu'un type particulier de cellule sache non seulement quel gène reproduire, mais se souvienne également qu'il doit continuer de l'exprimer, parfois pendant plusieurs années, ou sur des centaines de cycles de division cellulaire ? Par ailleurs, une fois la différenciation réalisée, comment est-il possible que ce processus soit parfois réversible ? Par exemple, au moment de la fécondation, lorsque les cellules très différenciées que sont les cellules du sperme et de l'ovule sont en présence les unes des autres, tout repart en quelque sorte à zéro afin de créer la vie. Ou dans le cas du cancer, où l'on constate souvent une dédifférenciation. Ou encore dans nos éprouvettes, alors que nous savons qu'un nombre limité de facteurs protéiniques (qui régulent les gènes) sont capables de réadapter des cellules afin de générer tout un organisme. Ce processus laisse entrevoir d'extraordinaires potentiels thérapeutiques ; cependant, il est lent et inefficace, pourquoi ? Quels sont les obstacles ? Toutes ces considérations ont quelque chose à voir avec le fait que l'ADN est associé à des modifications chimiques, à des protéines et à l'ARN qui sont tous susceptibles de moduler sa lisibilité – et par conséquent l'expression des gènes – ainsi que le caractère héréditaire des états d'expression par la division cellulaire. Tout ceci relève de ce que nous appelons aujourd'hui « l'épigénétique », mot composé du préfixe grec « epi », qui signifie au-delà ou au-dessus, et du mot « génétique ». En tant que discipline scientifique, l'épigénétique a su captiver l'imagination du public au cours des dernières années, plus particulièrement depuis que nous avons, pour la première fois, été en mesure d'« apercevoir » la séquence du génome humain il y a un peu plus de dix ans. Pour passionnante qu'elle fût, cette étape fût également très intimidante car nous étions face à la réalité – et peut-être au caractère inévitable – de cette génétique qui nous constitue. Cette prise de conscience s'est accompagnée de la réalisation du fait que nous allions désormais pouvoir lire, comme dans un livre, nombre des traits qui nous caractérisent – nos forces, nos faiblesses, nos prédispositions aux maladies, etc. – (avec tous les problèmes éthiques et philosophiques que cela implique). L'idée selon laquelle l'épigénétique – c'est-à-dire la manière dont est lu notre génome – pourrait nous permettre d'espérer que nous sommes plus que la simple addition de nos gènes, a suscité un vif intérêt et une grande curiosité dans le public et les média. Sommes-nous en quelque sorte capable d'échapper au caractère inéluctable de notre constitution génétique ? Est-ce que ce que nous mangeons,